在淋巴腺肿瘤免疫检测系统缓解范畴，淋巴腺癌细胞启用基因组3（LAG3）有所作为继PD-1、CTLA-4后的第3大免疫检测系统体检点，其用途干预策略长久的悬而未决。普通探索限制于较弱真接移动信号读数和配体用途的热议，是无法说明LAG3是怎样经过配体根据重置抑制性性用途。

2025年3月18日上海科技大学王皞鹏课题组在Cell杂志网站（IF 45.5）上发表了题为“Ligand-induced ubiquitination unleashes LAG3 immune checkpoint function by hindering membrane sequestration of signaling motifs”的研究文章，在泛素化淡化语组学与艰层次蛋清质组学的层次聚合，立即编写了LAG3刺激的动态化淡化语图谱，揭示了其从“膜束缚”到“信号释放”的构象开关机制。这一突破不仅为免疫检查点研究提供了技术范式，更彰显了多组学联动的强大解析能力。

配体紧密结合启用LAG3泛素化

为破解LAG3激活的分子开关，研究团队采用高迟钝度泛素化表达组学技木，在T细胞-抗原呈递细胞（APC）共培养体系中捕捉关键修饰事件。通过免疫沉淀质谱（IP-MS）对LAG3胞内区深度覆盖，首次发现K498位点在配体激活后5分钟内发生快速泛素化（图1C）。突变实验证实，K498是唯一泛素化位点，且该修饰依赖配体结合（图1D-E）。值得注意的是，修饰组学定量分析显示，仅4%-7%的LAG3分子被修饰，揭示了“局部激活、全局调控”的时空特异性特征。研究还发现泛素化仅发生于膜结合型FGL1，可溶性FGL1因无法稳定锚定于APC膜表面而失效，揭示了配体功能的物理定位依赖性。

图1 配体整合促进LAG3的便捷泛素化

（摘自：Jiang, et al., Cell, 2025）

非分解性泛素化解锁LAG3能力

传统观点认为受体泛素化多介导降解，但本研究通过对比野生型与泛素化缺陷型（LAG3KR）小鼠T细胞，发现泛素化不改变LAG3稳定性（图2A-C）。质谱鉴定显示其泛素链以K63连接为主（图2D-F），表明非降解性修饰特征。功能实验进一步证明，LAG3KR突变体丧失抑制IL-2分泌的能力（图2I），而强制暴露FSALE基序可恢复功能，呈现了泛素化完成办公空间位阻破环膜整合、尽情释放压制数据信息的团伙逻辑性。

图2 泛素化以不忽略蛋白质水解反应的行为调低LAG3技能

（图源：Jiang, et al., Cell, 2025）

CBL大家族E3连入酶的隐性调整

利用TurboID临近图标血清质组学水平（图3A），研究者筛选出c-Cbl和Cbl-b为LAG3泛素化的核心E3连接酶（图3B）。双敲除Jurkat细胞中，LAG3泛素化完全消失（图3D），抑制功能随之丧失（图3I）。尽管CBL介导的泛素化仅占其对T细胞抑制功能的10%，但其在肿瘤微环境中的特异性贡献仍为靶向治疗提供了新方向。

图3 Cbl-b和c-Cbl介导LAG3泛素化和抑止功能表

（图源：Jiang, et al., Cell, 2025）

软体动物整治与临床检验有效的转化价值量

在MC38和B16黑色素瘤模型中，LAG3KR小鼠的肿瘤生长显著受限，PD-1联合治疗完全缓解率提升至50%。临床单细胞数据分析显示，LAG3/CBL共呈现高的用户T細胞衰弱圆形标志TOX偏态调涨（图4K），基于此开发的免疫组化检测方案使患者缓解率提升51.7倍（图4N），彰显蛋白质组学在转化医学中的潜力。

图4 LAG3泛素凝成为癌病免疫抗体开展中的潜在的生物技术标志的意思物

（图源：Jiang, et al., Cell, 2025）

总结ppt

本探究方案借助泛素化表达组学确定动态信息电磁波旋钮、蛋白酶质组学剖析E3相连酶网上，整体反映了LAG3修改密码的分子结构结构方式。这类工作成果不止为免役检测点工作机制探究方案具备了多个学优化的技艺模板免费，尤为靶向中医疗法泛素化环路的药品联合开发建设及病员分层次思路打下了分子结构结构基础上。中国未来，面对泛素化环路的药品筛分或改良型抗原联合开发建设，已成定局推动目前免役检测点中医疗法的异常难题，为准确肿癌免役控制植入新走势。

拜谱个人心得体会

拜谱生物，作为国内领先的多组学公司，可提供完善成熟的蛋白组学、代谢组学、转录组学等多组学产品技术服务。在修饰组学方面，拜谱生物拥有完备且成熟的产品体系，可提供磷碱化、泛素化等经典修饰组学产品，还有半胱氨酸氧化物恢复备份系类遮盖（棕榈酰化、亚硝基化等）、乳过酸等特色修饰产品，近期又开发了衣康过酸、血清素化遮盖等新修饰组学产品，持续引领修饰组学发展。欢迎咨询！

决定性毕业论文：

Jiang Y, Dai A, Huang YW, Li H, Cui J, Yang HC, Si L, Jiao T, Ren ZX, Zhang ZW, Mou S, Zhu HR, Guo WH, Huang Q, Li YL, Xue MM, Jiang JW, Wang F, Li L, Zhong QY, Wang K, Liu BC, Wang JJ, Fan GF, Guo J, Chen L, Workman CJ., Shen ZR, Kong Y, Vignali DA, Xu CQ, Wang HP. Ligand-induced ubiquitination unleashes LAG3 immune checkpoint function by hindering membrane sequestration of signaling motifs. Cell. 2025. doi: 10.1016/j.cell.2025.02.014